Keberkesanan perbandingan agonis reseptor dopamin bukan ergoline dalam penyakit Parkinson

Agonis reseptor dopamin (ADR) menebus kekurangan dopaminergik dalam penyakit Parkinson, memberikan rangsangan reseptor dopamin di otak. Dadah dalam kumpulan ini mempunyai kelebihan berbanding ubat levodopa, tetapi boleh menyebabkan beberapa kesan yang tidak diingini. Artikel ini memberikan gambaran umum mengenai sifat farmakologi ADR bukan ergoline utama, mempertimbangkan kelebihan dan ciri penggunaan bentuk dos pelepasan berpanjangan, kesan sampingan farmakoterapi ADR. Hasil kajian kami sendiri dibentangkan, yang membandingkan kekerapan kesan sampingan pramipexole pelepasan segera dan berpanjangan.

Agonis reseptor dopamin (ADR) menebus kekurangan dopaminergik dalam penyakit Parkinson, memberikan rangsangan reseptor dopamin di otak. Dadah dalam kumpulan ini mempunyai kelebihan berbanding ubat levodopa, tetapi boleh menyebabkan beberapa kesan yang tidak diingini. Artikel ini memberikan gambaran umum mengenai sifat farmakologi ADR bukan ergoline utama, mempertimbangkan kelebihan dan ciri penggunaan bentuk dos pelepasan berpanjangan, kesan sampingan farmakoterapi ADR. Hasil kajian kami sendiri dibentangkan, yang membandingkan kekerapan kesan sampingan pramipexole pelepasan segera dan berpanjangan.

Agonis reseptor dopamin bukan ergoline (ADR) banyak digunakan dalam rawatan penyakit Parkinson (PD). Oleh kerana sifat kimianya, mereka secara langsung merangsang reseptor dopamin, menghasilkan semula kesan dopamin. ADR membolehkan anda menangguhkan permulaan pengambilan ubat levodopa, dan juga mengurangkan keparahan turun naik motor. Walaupun begitu, penggunaan kumpulan ubat ini dikaitkan dengan kesan sampingan tertentu yang dapat mempengaruhi kualiti hidup pesakit dengan PD. Sebilangan ADR mempunyai risiko yang signifikan bagi orang tua dengan sejarah penyakit kardiovaskular, gangguan kognitif, dan gangguan psikotik. Semasa menetapkan ADR, perlu mengambil kira aspek terapi farmakokinetik dan farmakodinamik.

Untuk meningkatkan aktiviti dopaminergik yang berkurang dalam PD, ADR telah digunakan sejak tahun 1971. Pada mulanya mereka digunakan sebagai tambahan untuk levodopa, tetapi kemudian didapati bahawa pada peringkat awal PD, ADR mempunyai kesan yang setanding dengan keberkesanannya dengan levodopa [1-4]. Di samping itu, pentadbiran awal mereka mengurangkan risiko turun naik motor dan dyskinesias ubat. Pada peringkat BP yang tidak dilancarkan, ADR mengurangkan turun naik motor dan mengurangkan dos levodopa harian [5, 6]. Beberapa ADR bukan sahaja dapat mengawal gejala utama PD, termasuk gegaran, tetapi juga mengurangkan keparahan kemurungan dan kegelisahan yang sering menyertai PD.

Reseptor dopamin terdapat di banyak tisu badan, terutamanya di otak. Dua kumpulan reseptor dopamin dikenal pasti tergolong dalam kumpulan reseptor protein G. K D1-reseptor yang serupa merangkumi reseptor D1 dan D5, D2-reseptor yang serupa merangkumi D2-, D3- dan D4-reseptor. Sambungan dopaminergik terlibat dalam sebilangan besar fungsi fisiologi, termasuk fungsi kognitif, penghasilan perasaan keseronokan, perasaan ganjaran, pembentukan ketagihan, pelaksanaan kemahiran motor halus, modulasi laluan neuroendokrin dan latihan. Aktiviti motor lebih banyak dikendalikan oleh D1-, D2- dan D3-reseptor. D1- dan D2-reseptor sangat penting untuk proses pembelajaran dan mekanisme ingatan yang dimediasi oleh korteks prefrontal, dan juga menguasai sistem ganjaran dan jalan sokongan (pada tahap yang lebih rendah, D3-reseptor). D2-reseptor terlibat dalam pengaturan aktiviti dan tingkah laku mental. D3-reseptor yang terletak di bahagian limbik otak mengambil bahagian dalam proses pembentukan ketagihan. Rangsangan D4-reseptor berperanan dalam perkembangan ketagihan terhadap perangsang.

Kesan anti-Parkinsonian yang berkaitan dengan rangsangan D2-reseptor. Neuron dopaminergik mempunyai autoreceptor presinaptik yang mempengaruhi aktiviti neuron, sintesis dan pelepasan dopamin. Peranan mereka dimainkan oleh D2- dan D3-reseptor. Diasumsikan bahawa pengaktifan tepat reseptor ini dikaitkan dengan kesan neuroprotektif ADR. Fungsi D4- dan D5-reseptor masih belum diketahui. Sebilangan ADR meningkatkan prestasi mental, ingatan, dan perhatian kerana interaksi selektif dengan D2- dan D3-reseptor sistem mesolimbik dan mengurangkan pemusnahan dopamin di korteks frontal [7].

Ikatan dopaminergik memainkan peranan penting dalam interaksi di luar sistem pusat. D2-reseptor pada kelenjar pituitari mengatur rembesan prolaktin. Mereka juga terdapat di glomeruli, zon glomerular korteks adrenal, tubulus ginjal, dan ujung saraf simpatetik postganglionik. D1-reseptor yang serupa terkandung dalam alat juxtaglomerular dan tubulus ginjal. Oleh itu, dopamin terlibat dalam proses ginjal dan kardiovaskular, seperti peningkatan kontraktilitas miokard dan output jantung [8].

Ciri-ciri utama ADR bukan ergoline ditunjukkan dalam jadual. 1. ADR bukan ergoline dapat diberikan secara oral (pramipexole, pyribedil, ropinirole), transdermally (rotigotine), atau subkutan (apomorphine). Tidak lama dahulu, ADR oral bertindak panjang dikembangkan, yang memungkinkan pengambilannya sekali sehari. Ubat ini mengekalkan kepekatan plasma ubat yang lebih stabil, sehingga meminimumkan turun naik motor..

Merangsang D3-subjenis D2-reseptor, menyekat reseptor alpha-2-adrenergik presynaptik, menyumbang kepada peningkatan penghantaran noradrenergik [9]. Rangsangan D3-subjenis D2-reseptor dalam sistem limbik dikaitkan dengan kesan antidepresan ADR. Piribedil, antagonis reseptor alpha-2-adrenergik, meningkatkan transmisi noradrenergik di korteks, sistem limbik, dan titik biru. Di samping itu, dengan meningkatkan aktiviti sistem noradrenergik, piribedil merangsang penularan kolinergik di korteks serebrum, yang secara positif dapat mempengaruhi postur dan berjalan, serta fungsi kognitif pada pasien dengan PD.

Ikatan ke reseptor periferal dan pusat, mempunyai pertalian maksimum untuk D3-subjenis reseptor. Ubat pelepasan segera diserap dengan cepat dan mencapai kepekatan plasma maksimumnya setelah satu hingga dua jam. Ketersediaan bio adalah 50%. Dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450. Ciprofloxacin, fluvoxamine dan dosis tinggi estrogen meningkatkan kepekatan ropinirole dalam plasma, sementara penggunaan tembakau, sebaliknya, mengurangkannya [10]. Ubat dalam bentuk pelepasan yang tertunda di bawah pengaruh enzim usus menjadi gelatin, yang memungkinkan untuk perlahan-lahan melepaskan dan penyerapan ubat dalam 24 jam, tanpa mengira pengambilan makanan. Ketersediaan bio ubat dengan pelepasan yang berpanjangan adalah sekitar 50%. Farmakokinetik adalah linear. Tempoh untuk mencapai kepekatan maksimum adalah dari enam hingga sepuluh jam. Kajian perbandingan menunjukkan bahawa kepekatan ubat yang lebih stabil dalam plasma darah dicapai dengan mengambil ubat dalam bentuk tindakan yang panjang berbanding dengan dos ubat yang sama dalam bentuk pelepasan segera, yang diambil tiga kali sehari [10].

Berat molekulnya rendah dan larut dalam lemak, yang memungkinkannya menembusi stratum korneum. Penyediaannya adalah bentuk pelekat silikon dengan lapisan filem poliester aluminized. Ubat ini dilepaskan secara berterusan dan berkadar dengan luas permukaan tambalan. Rotigotine mempunyai pertalian tinggi untuk D3-reseptor, merangsang reseptor 5HT1A-serotonin dan adrenergik [11]. Purata penyerapan transdermal 46.1 ± 10.6% daripada keseluruhan kandungan tampalan. Dengan syarat bahawa patch berubah setiap hari, kepekatan plasma tetap stabil. Rotigotine dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450, metabolitnya dikeluarkan dalam air kencing [11].

Agonis bukan ergoline berinteraksi dengan D2- dan D3-reseptor, terutamanya digunakan sebagai suntikan subkutan atau infus subkutan untuk menghentikan episod penutupan.

Pramipexole (Mirapex) adalah agonis D yang kuat2-reseptor dengan pertalian maksimum untuk subjenis D3-reseptor. Pelepasan segera pramipexole cepat diserap dan mencapai kepekatan maksimum satu hingga dua jam selepas pemberian, atau kemudian jika diambil bersama makanan. Ketersediaan bio sekitar 90%. Pramipexole dicirikan oleh farmakokinetik linier, pengikatan rendah terhadap protein plasma (18 F-dopa9) atau tomografi penghitungan pelepasan foton tunggal dengan 2-beta-carbomethoxy-3-beta- (4-iodophenyl) tropane (beta-CIT) [21]. Tomografi pelepasan positron menggunakan 18 F-dopa memberikan penilaian mengenai kemampuan neuron nigrostriatal yang masih hidup untuk menangkap DOPA decarboxylase dan memelihara derivatif dopamin pada ujung saraf. Tomografi dikira pelepasan foton tunggal menggunakan beta-CIT menganggarkan bilangan pengangkut dopamin di hujung neuron dopamin yang tinggal. Kajian jangka panjang menunjukkan hubungan antara tahap penurunan penanda dan keparahan gangguan motor pada PD [22]. Kajian CALM-PD-CIT menilai penurunan transporter dopamin pada pesakit dengan PD yang awalnya menerima monoterapi pramipexole atau levodopa. Telah ditunjukkan bahawa kadar penurunan penyerapan beta-CIT di striatum jauh lebih rendah pada pesakit yang mengambil pramipexole dibandingkan dengan kumpulan pesakit yang menerima levodopa [21].

Kesan sampingan yang paling khas dari semua ADR adalah mual, muntah, dispepsia, hipotensi postural, aritmia jantung, serta kesan sampingan pusat dalam bentuk halusinasi dan psikosis, gangguan tidur dan serangan mengantuk pada waktu siang (Jadual 6). Gangguan psikotik lebih kerap diperhatikan pada orang tua dan pikun apabila terdapat gangguan kognitif yang ketara, jadi pesakit ADR harus diberi rawatan dengan berhati-hati, dalam dos terapeutik yang lebih rendah dan dengan penentuan dos harian yang lebih lama. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kemungkinan kesan sampingan para agonis dalam bentuk perkembangan dorongan patologi (perjudian, ketagihan membeli-belah, hiperseksualiti) telah dibincangkan..

Keterukan kesan sampingan ADR bergantung pada rejimen rawatan, jenis ubat yang digunakan (atau gabungannya) dan perlembagaan psikofisiologi dan genetik individu [18].

Peralihan dari satu ADR ke yang lain

Walaupun pada hakikatnya, menurut ujian klinikal terkawal, keberkesanan farmakoterapeutik dan profil kesan sampingan ADR yang berbeza adalah hampir sama, beberapa kajian menunjukkan bahawa keberkesanan agonis mungkin berbeza-beza. Sehubungan itu, kadang-kadang perlu untuk memindahkan pesakit dari satu agonis ke yang lain.

Penggantian ADR dilakukan dengan perkembangan kejadian buruk, penurunan kesan terapi, dan juga, jika perlu, pembetulan gejala bukan motor tertentu (kemurungan, hipotensi ortostatik, gangguan tidur, sindrom kaki gelisah, dll.).

Peralihan boleh berlaku secara beransur-ansur, selama satu hingga dua minggu, dengan mengurangkan dos satu ubat sehingga dibatalkan sepenuhnya, diikuti dengan pengenalan agonis baru dan meningkatkan dosnya. Kaedah retret inilah yang biasa dilakukan dalam amalan seharian. Walau bagaimanapun, dengan penggunaannya, beberapa gejala parkinsonisme yang semakin teruk tidak dapat dielakkan.

Kaedah kedua adalah dengan memindahkan pesakit dari satu agonis ke yang lain dengan segera (keesokan harinya) dalam dos yang setara tanpa tempoh berundur. Menurut hasil beberapa kajian, kaedah terjemahan ini juga selamat [23]. Lebih-lebih lagi, ia tidak disertai dengan peningkatan simptom motor sementara. Dalam satu kajian klinikal label terbuka, keselamatan cara cepat (keesokan harinya) untuk pramipexole kepada 227 pesakit dengan PD yang menerima sama ada bromocriptine, pergolide, atau ropinirole dalam kombinasi dengan levodopa telah dikaji [24]. Selepas pemindahan, semua pesakit dengan PD menunjukkan peningkatan dalam indikator skala bersatu untuk menilai manifestasi penyakit Parkinson (Skala Penilaian Penyakit United Parkinson) sebanyak 26-30%, dan ada kemungkinan untuk mengurangkan sedikit dos harian levodopa.

Akhirnya, kaedah ketiga adalah mengurangkan dos ADR semasa dengan pengenalan secara beransur-ansur dan peningkatan dos agonis baru. Dalam kaedah ini, dua agonis dibawa bersama selama dua minggu, dan kemudian agonis pertama dikeluarkan oleh yang kedua. Dalam kajian besar (n = 1202) H. Reichmann et al. mendapati bahawa tanpa mengira kaedah untuk memindahkan pesakit dengan PD dari agonis lain ke pramipexole, dalam semua kes terdapat peningkatan dalam keadaan pesakit [25].

Kelebihan ADR generasi baru berbanding dengan ubat levodopa merangkumi sifat berikut:

  • rangsangan langsung reseptor dopamin;
  • kekurangan persaingan dengan asid amino makanan untuk penyerapan dalam usus dan penembusan melalui penghalang darah-otak;
  • jangka hayat yang panjang, memberikan rangsangan fisiologi reseptor dopamin yang stabil dan dekat dengan fisiologi, yang mengurangkan risiko turun naik motor dan dyskinesias ubat;
  • ketiadaan metabolisme oksidatif ADR, yang seterusnya tidak menyebabkan pembentukan radikal hidroksil bebas, yang dapat mempercepat apoptosis neuron;
  • kemungkinan kesan neuroprotektif;
  • bentuk pelepasan segera dan beransur-ansur.

Terdapat perbezaan yang signifikan antara ADR dalam jangka hayat plasma, pengikatannya dengan reseptor noradrenergik dan serotonergik. Hanya ada satu kajian perbandingan langsung mengenai keberkesanan ADR, yang membandingkan kesan pramipexole dan ropinirole pada profil neuropsikologi pesakit dengan PD. Dalam kajian ini, pramipexole menyebabkan regresi skor apatis yang signifikan [26].

Walaupun penggunaan beberapa ADR tidak dipertimbangkan secara serentak dalam literatur, beberapa kombinasi, seperti apomorfin subkutan, tambalan rotigotin transdermal dan salah satu ADR oral, kadang-kadang berguna [27].

Mengganti satu ADR dengan yang lain adalah mungkin dan selamat, walaupun kesan sampingan mungkin berlaku pada hari-hari awal. Hasil penghentian ADR yang tajam boleh ditarik balik. Penghentian sementara ADR, terutamanya pramipexole, boleh menyebabkan sikap tidak peduli.

Menjanjikan adalah kajian perbandingan langsung mengenai keberkesanan pelbagai ADR, dan juga kajian lebih lanjut mengenai sifat neuroprotektif ADR dalam amalan klinikal, kesannya terhadap gangguan afektif dan kognitif dalam PD. Di samping itu, adalah menarik untuk mengkaji dinamika pelbagai jenis dyskinesias ubat semasa mengambil pelepasan pramipexole secara beransur-ansur.

Ketiadaan kajian perbandingan ADR yang dikendalikan oleh double-blind menjadikan sukar untuk mengenal pasti sifat khusus kelas ubat ini. Beberapa data menunjukkan beberapa perbezaan kesan klinikal ADR pada pesakit dengan PD.

Untuk penilaian perbandingan keberkesanan farmakoterapi pelbagai ADR, kekerapan kesan sampingan terapi, dan juga mengenal pasti kemungkinan kemungkinan bentuk ADR yang berpanjangan, perlu dilakukan kajian perbandingan terkawal yang melibatkan sebilangan besar pesakit dengan PD.

Agonis Reseptor Dopamin Berganda: Peluang Baru untuk Pesakit Parkinson

Arahan taktik terapi ubat untuk penyakit Parkinson (PD) pada tahap sekarang termasuk penggunaan agen farmakologi yang mempengaruhi pelbagai bahagian patogenesis penyakit. Dengan berjaya menggunakan taktik seperti itu, peraturan aktiviti dopaminergik pada tahap sinaptik dapat dipastikan, serta pengendalian sintesis dopamin (DA) dengan mempengaruhi neurotransmisi nedopaminergik..

Pada masa ini, terdapat beberapa kemungkinan mendasar untuk mengisi kekurangan DA pada ganglia basal pesakit dengan PD: penggunaan prekursor DA dalam bentuk persediaan levodopa (nakom, madopar, levokom), penggunaan pengganti DA yang disebut yang dapat merangsang reseptor DA (agonis reseptor DA), dan agen yang menghalang kerosakan DA (MAO-B dan COMT inhibitor) atau pengambilannya semula. Di samping itu, dalam PD, ubat digunakan yang menyekat aktiviti reseptor glutamatergik (NMDA) (amantadine) dan sistem kolinergik (antikolinergik).

Walaupun ubat levodopa dianggap paling berkesan dalam rawatan PD, kebanyakan pakar neurologi menangguhkan temujanji mereka sehingga tarikh kemudian untuk mengelakkan perkembangan awal turun naik motor dalam bentuk turun naik aktiviti motor pada siang hari dan dyskinesias ubat..

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, agonis reseptor DA (ADR) semakin digunakan sebagai ubat pilihan untuk rawatan patogenetik. Ini membolehkan anda mengurangkan keparahan gegaran rehat, kekakuan dan akinesia pada peringkat awal PD, serta melambatkan pengambilan ubat levodopa.

Pada masa ini, sejumlah besar kajian multisenter secara rawak sedang dilakukan untuk menilai keberkesanan pelbagai ADR berbanding dengan levodopa pada peringkat awal penyakit ini. Mereka mengesahkan bahawa penggunaan DA agonis pada tahap ini kelewatan (dibandingkan dengan penggunaan levodopa) kemunculan komplikasi dopaminergik, kemunculan sindrom "pemakaian" reseptor, "on-off", dan juga dyskinesias ubat yang disebabkan oleh levodopa. Ini dikaitkan dengan rangsangan reseptor dopamin yang lebih lama oleh agonisnya, berbeza dengan rangsangan reseptor denyutan periferal yang disebut semasa menetapkan ubat levodopa.

Kajian yang dilakukan pada awal 70-an abad ke-20 menunjukkan kemungkinan kesan merangsang langsung pada reseptor dopaminergik menggunakan ADR, yang, secara langsung berinteraksi dengan reseptor pra dan pasca-sinaptik dari striatum, menghasilkan semula kesan dopamin. Dalam kes ini, tindakan farmakologi adalah melewati neuron yang merosot dan tidak dikaitkan dengan penukaran ubat yang mengandung levodopa menjadi DA. ADR adalah sekumpulan ubat-ubatan yang heterogen dalam komposisi kimia, interaksinya dengan reseptor DA disediakan oleh bahagian struktur molekul yang secara kimia serupa dengan struktur DA.

ADR pertama adalah turunan ergotamine (bromocriptine, lisuride, pergolide, cabergoline, dll.). Mereka mula digunakan sekitar 30 tahun yang lalu, terutama pada peringkat akhir penyakit ini untuk meningkatkan kesan levodopa.

Kemudian, ADR nonergoline muncul, yang mempunyai selektivitas yang lebih besar untuk jenis reseptor DA tertentu dan kesan sampingan yang lebih sedikit (pyribedil, ropinerol, pramipexole, apomorphine).

Kesan ADR bergantung pada jenis reseptor DA yang dengannya mereka berinteraksi. Secara tradisinya, terdapat dua subtipe utama reseptor DA - D1 (subkumpulan D1 dan D5) dan D2 (subkumpulan D2, D3 dan D4, dan dalam beberapa tahun terakhir, dengan menggunakan kaedah genetik molekul, mungkin untuk mengasingkan sekurang-kurangnya 5 subtipe. Yang terakhir dibezakan dengan penyetempatan pada membran pra- dan postynaptik dan kepekaan terhadap dopamin endogen dan ADR. Reseptor subjenis D2 dilokalisasikan pada neuron striatal kolinergik dan GABAergik dan neuron dopamin dari nigra substantia; reseptor subjenis D1 - pada neuron striatal yang memproyeksikan ke bahagian retikular substantia nigra. Kesan anti-Parkinsonian yang berkaitan dengan rangsangan D2-reseptor. Neuron dopaminergik mempunyai autoreceptor presinaptik yang mempengaruhi aktiviti neuron, sintesis dan pelepasan dopamin. Peranan autoreceptor dimainkan oleh reseptor D2 dan D3. Diandaikan bahawa kesan neuroprotektif ADR dikaitkan dengan pengaktifan mereka..

Dalam PD, keadaan fungsi reseptor DA secara beransur-ansur berubah. Pada peringkat awal penyakit, jumlah presinaptik D menurun2-reseptor dalam neuron substantia nigra, tetapi hipersensitiviti denervasi reseptor postynaptic di striatum berkembang.

ADR berinteraksi secara langsung dengan reseptor pra dan pasca sinaptik. Sebilangan besar ubat yang digunakan sekarang adalah turunan ergotamin. Ubat ini tidak hanya berfungsi pada dopamin, tetapi juga pada reseptor norepinefrin dan serotonin.

Kesan antiparkinsonian DA agonis dikaitkan dengan rangsangan D2-reseptor. Pada mulanya, agonis DA hanya digunakan dalam kombinasi dengan levodopa dengan kemunculan turun naik motor. Walau bagaimanapun, peningkatan jumlah data eksperimen dan klinikal menunjukkan bahawa ubat ini juga harus digunakan untuk terapi simptomatik awal pada tahap awal PD untuk mengurangkan risiko kesan sampingan yang berkaitan dengan penggunaan levodopa yang berpanjangan. Tidak seperti levodopa, yang tindakannya menjadi lebih pendek dengan degenerasi neuron nigrostriatal, agonis dengan separuh hayat memberikan rangsangan fisiologi seragam jangka panjang reseptor DA, yang menghalang perkembangan turun naik dan dyskinesias atau memungkinkan mereka diperbetulkan.

Telah terbukti bahawa keberkesanan ADR mendekati keberkesanan ubat levodopa, terutama pada peringkat awal penyakit; mereka memberikan kualiti hidup yang lebih tinggi bagi pesakit daripada ubat-ubatan anti-Parkinsonia lain dan memungkinkan untuk jangka masa yang lebih lama (kadang-kadang hingga 2-3 tahun atau lebih) untuk menangguhkan pelantikan levodopa. Fakta ini tercermin dalam edisi terbaru cadangan untuk rawatan PD yang dikeluarkan oleh American Academy of Neurology, yang mana disyorkan untuk menggunakan DA agonis sebagai monoterapi, bermula dari peringkat awal penyakit (C.W. Olanow et al., 2001). Pada tahap lanjut PD, ketika untuk mengekalkan keadaan fungsional pesakit yang optimum, perlu menetapkan ubat levodopa, pengambilan ADR membolehkan anda mengehadkan dos levodopa minimum. Kegiatan anti-gegaran yang cukup kuat juga termasuk ciri khas tindakan ADR, yang memungkinkan untuk menggunakannya dengan berkesan dalam bentuk PD yang sukar untuk dirawat. Agonis DA biasanya diresepkan pada semua peringkat PD sebagai rawatan tahap pertama, yang memungkinkan untuk menunda penggunaan terapi levodopa yang tidak dapat dielakkan.

Pada pesakit dengan fluktuasi levodopausal yang sudah berkembang, ADR mengurangkan jangka masa “off” dan meningkatkan keadaan pesakit dengan ketara. Petunjuk penting lain untuk pelantikan agonis pada peringkat akhir PD adalah kemunculan dyskinesias yang disebabkan oleh levodopa. Penetapan atau peningkatan dos ADR dengan penurunan dos levodopa dapat mengurangkan dyskinesia tanpa mengorbankan kesan antiparkinsonian, dan bahkan mengoptimumkannya. ADR berjaya membetulkan komplikasi terapi levodopa yang serius seperti dystonia yang menyakitkan pada waktu malam atau pagi.

Kebolehlaksanaan memulakan rawatan dengan ADR dan pemberian ubat levodopa hanya apabila monoterapi dengan ADR tidak lagi berkesan disebabkan oleh beberapa sebab:

  1. Kesan antiparkinsonian ADR lebih tinggi daripada kesan plasebo dan pada peringkat awal PD setanding dengan kesan ubat levodopa.
  2. Pada peringkat awal PD, monoterapi ADR memberikan kesan positif yang berpanjangan..
  3. Apabila menggunakan ADR berbanding dengan ubat levodopa, risiko komplikasi motor dikurangkan.
  4. Menambah ubat levodopa ke ADR membawa kesan klinikal yang lebih besar berbanding dengan mengambil ubat levodopa sahaja sambil mengurangkan risiko dan keparahan komplikasi motorik.
  5. ADR mempunyai kesan neuroprotektif yang berpotensi.

Pada masa ini, kemajuan neurofarmakologi membawa kepada sintesis semakin banyak wakil ADR baru, yang mempunyai pertalian yang lebih tinggi untuk kelas reseptor tertentu dan, oleh itu, mempunyai kesan yang lebih selektif terhadap manifestasi klinikal parkinsonisme tertentu. Ini memungkinkan kita untuk menyatakan optimisme yang wajar mengenai prospek masa depan untuk penggunaan perbezaan ADR individu untuk pelbagai bentuk parkinsonisme idiopatik dan terutama untuk manifestasi pada usia muda dan pertengahan..

Perbezaan farmakologi antara ADR disebabkan oleh pemilihan kesan pada subtipe reseptor yang berbeza (Skema 1).

Seperti yang dapat dilihat dari skema tersebut, kesan antiparkinsonian ADR disebabkan oleh kesannya pada D2-reseptor, sebahagian daripadanya bertindak pada D3-reseptor dan hanya sebilangan kecil - ke sistem noradrenergik pusat, yang aktiviti dalam PD menurun. Satu-satunya agonis reseptor DA yang meningkatkan aktiviti sistem dopaminergik dan noradrenergik (bintik biru) adalah pronoran (pyribedil) (Skema 2).

Sejumlah kajian multisenter menunjukkan bahawa pronoran berkesan dalam rawatan gangguan motorik utama pada PD dan disebabkan oleh kekurangan dopamin, serta apa yang disebut sebagai gejala bukan motor penyakit ini, yang disebabkan oleh kekurangan norepinefrin (misalnya, gangguan postur dan berjalan, penurunan mood, mengantuk, dan gangguan kognitif). Pramipexole dan ropinerol merangsang secara selektif D2/ D3-reseptor, sementara pergolida dan cabergoline merangsang dan D2/ D3-reseptor, dan reseptor serotonin. Pada waktu yang sama, pronoran ternyata menjadi satu-satunya agonis dopamin yang menyebabkan peningkatan bergantung pada dos aktiviti norepinefrin, diikuti dengan peningkatan aktivitas asetilkolin pada korteks frontal dan hipokampus. Mekanisme tindakan pronoran yang unik ini direalisasikan dengan menyekat α2-reseptor adrenergik presinaptik, yang meningkatkan pembebasan norepinefrin di tempat biru, korteks dan sistem limbik. Selain itu, dengan meningkatkan aktiviti sistem noradrenergik, pronoran merangsang penularan kolinergik di korteks serebrum, yang menyebabkan peningkatan klinis dalam postur dan berjalan pada pasien dengan PD, serta fungsi dan perhatian kognitif. Pronoran juga dapat mengurangkan keparahan kemurungan, yang membantu meningkatkan kualiti hidup pesakit.

Asas bukti keberkesanan dan toleransi ubat dalam PD pada masa ini cukup besar. Keberkesanan pronoran pada semua peringkat kursus klinikal PD telah ditunjukkan.

Oleh itu, dalam kajian Regain multisenter double-blind dan plasebo yang dikendalikan, ditunjukkan bahawa pada 400 pesakit dengan PD de novo, pemberian pronoran pada dos 3-6 tablet / hari (150-300 mg) meningkatkan skor UPDRS-III sebanyak 17%. Di samping itu, 84% pesakit tidak memerlukan resep tambahan ubat yang mengandung levodopa selama 6 bulan terapi (Gambar 1), yang mengurangkan risiko dyskinesias. Ini sangat penting ketika memilih terapi untuk pesakit muda dan pertengahan..

Keberkesanan dan keselamatan pronoran juga ditunjukkan dalam kajian multisenter Rusia, yang menilai kemungkinan penggunaan ubat tersebut bersama dengan ubat anti-Parkinsonian yang tidak mengandungi levodopa pada pesakit pada peringkat awal PD (N.N. Yakhno et al., 2004). Telah terbukti bahawa pronoran secara signifikan mengurangkan keparahan kedua-dua gejala motor dan bukan motor pada PD, khususnya, meningkatkan fungsi kognitif dan mengurangkan keparahan kemurungan. Ubat ini mempunyai toleransi klinikal dan biologi yang baik: loya pada hari-hari pertama memulakan ubat hanya dapat dilihat pada 14.3% kes dan dihentikan dengan mengambil domperidone (motilium), dan kekerapan pengambilan ubat akibat perkembangan kesan sampingan sangat rendah dan berjumlah 1.9%.

Tempat istimewa dalam menilai keberkesanan pronoran ditempati oleh pengalaman penggunaan gabungan ubat dalam kombinasi dengan levodopa. Kelayakan menetapkan pronoran pada tahap awal perawatan dengan levodopa (dengan jangka waktu kurang dari 2 tahun) dalam kes-kes ketika levodopa pada dosis ≤ 600 mg / hari tidak cukup efektif ditunjukkan. Dosis pronoran secara beransur-ansur meningkat sehingga pada minggu ke-5 adalah 150 mg / hari (50 mg 3 kali sehari) dan tetap berkesan dan tidak berubah selama 6 bulan.

Telah diketahui bahawa beberapa tahun setelah permulaan mengambil levodopa, komplikasi muncul dalam bentuk gangguan motorik (dyskinesia, turun naik aktiviti motorik, gejala penipisan kesan, dll.). Adalah dipercayai bahawa penyebab dyskinesias pada PD adalah penurunan aktiviti sistem noradrenergik. Itulah sebabnya pronoran adalah agonis D yang unik2/ D3-reseptor dengan α2-aktiviti noradrenergik sangat dipercayai dalam rawatan dyskinesias (P. Jenner, 2002).

Lebih dari 30 tahun penggunaan pronoran di pusat-pusat parkinsonian terkemuka di dunia, lebih daripada 10 ribu pesakit dengan PD mengambil bahagian dalam kajian farmakologi dan klinikal. Di antara ADR, pronoran adalah ubat yang paling selamat (T. Malone, V.R. Pearce, 1999; N.V. Fedorova, 2002). Telah ditunjukkan bahawa pronoran secara berkesan mengurangkan manifestasi tiga gejala utama PD, jika digunakan dalam monoterapi (M. Ziegler et al., 1999) (Gbr. 2).

Keberkesanan tinggi Pronon dalam kombinasi dengan levodopa pada peringkat awal dan akhir rawatan juga telah ditunjukkan. Di samping itu, ubat ini berkesan dalam merawat gejala yang tidak sensitif terhadap terapi levodopa (postur dan berjalan yang terganggu)..

Oleh kerana pronoran adalah ADR bukan ergoline, ia tidak menyebabkan kesan sampingan seperti agonis DA dari kumpulan derivatif ergotamin seperti bromocriptine (contohnya, fibrosis pleuropulmonari dan retroperitoneal, sindrom Raynaud atau eritromelalgia). Lebih-lebih lagi, gabungan aktiviti yang unik terhadap D2/ D3-reseptor dan juga α2-aktiviti noradrenergik menghilangkan kesan sampingan dari agonis DA lain.

Hipotensi ortostatik diketahui sebagai salah satu kesan sampingan dopamin yang biasa. Selain itu, ia dapat timbul sebagai akibat dari perkembangan BP akibat penurunan aktivitas struktur noradrenergik pusat. Terutamanya akibat hipotensi ortostatik yang teruk apabila digabungkan dengan pemejalan dan kejatuhan. Kajian koperasi menunjukkan bahawa pronoran, kerana α2-sifat noradrenergik, meningkatkan aktiviti sistem saraf simpatik dan mengurangkan manifestasi hipotensi ortostatik.

Di samping itu, semasa mengambil dopamin dan agonis levodopa, kemungkinan untuk mengantuk pada waktu siang, yang sering dijumpai di PD. Keterukan mengantuk berkisar dari ringan hingga teruk. Punca mengantuk mungkin penyakit itu sendiri atau ubat anti-Parkinsonian. Walau bagaimanapun, berdasarkan pengalaman bertahun-tahun dengan Pronon, serta ujian klinikal ubat ini, di mana lebih daripada 10 ribu orang mengambil bahagian, Agensi Ubat-ubatan Eropah menyimpulkan bahawa risiko tertidur ketika mengambil Pronon adalah lebih rendah daripada ketika mengambil agonis DA lain.

Pronoran sebagai ubat unik dengan mekanisme tindakan berganda, menjadi agonis postynaptic D2/ D3-reseptor dan antagonis α presinaptik2-reseptor norepinefrin, mempengaruhi bukan sahaja sensitif tetapi juga tidak sensitif terhadap gejala PD levodopa. Di samping itu, ia meningkatkan tahap terjaga. Dalam hal ini, pronoran mencegah rasa mengantuk dan serangan tertidur, yang sering dijumpai semasa memberi resep kepada agonis DA lain.

Terutama yang perlu diperhatikan adalah hasil kajian keberkesanan pronoran dalam gangguan ingatan dan perhatian yang berkaitan dengan usia. Telah ditunjukkan bahawa pronorane pada dos 50 mg / hari secara signifikan selama 3 bulan meningkatkan fungsi kognitif pada 63.3% pesakit yang menderita gangguan mnemonik ringan (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001).

Oleh itu, pronoran dapat disarankan untuk merawat pesakit dengan PD sebagai ubat lini pertama baik dalam monoterapi maupun dalam kombinasi dengan levodopa.

Ubat agonis reseptor dopamin

Dopamine adalah catecholamine yang merupakan pendahulu langsung ke norepinefrin. Kesannya dalam badan secara langsung berkaitan dengan kesan pada reseptor alpha, beta adrenergik dan dopaminergik. Apabila reseptor ini dirangsang, tahap cAMP meningkat, yang meningkatkan kemasukan kalsium ke dalam sel..

Jumlah dopamin menentukan jenis reseptor yang terutama dirangsang olehnya. Dos rendah (0,5-1,5 μg / kg per 1 minit) merangsang terutamanya reseptor dopaminergik. Dos sederhana (2-4 mcg / kg per 1 minit) bertindak terutamanya pada reseptor b1 miokardium. Akibatnya, kekuatan dan kekerapan kontraksi yang terakhir meningkat, yang menyebabkan peningkatan output jantung.

Pada kadar infusi 5-10 μg / kg per 1 minit, rangsangan a-reseptor mendominasi. Ini membawa kepada vasokonstriksi periferal dan peningkatan tekanan darah. Sekiranya dos melebihi 20 mcg / kg dalam 1 minit, kesan-kesan vasokonstriktor berlaku berbanding kesan b1.

Agonis reseptor dopamin merangsang reseptor dopamin. Bertindak pada reseptor postynaptic di striatum, mereka membiarkannya berfungsi secara bebas dari sistem enzim untuk sintesis dopamin dalam neuron presinaptik bermula pada masalah hitam. Separuh hayat agonis adalah besar.

Mereka tidak meningkatkan tahap dopamin itu sendiri dan khusus untuk subtipe reseptor dopamin tertentu. Selain itu, mereka kekurangan khasiat norepinefrin dan serotonin. Daripada agonis ini, hanya bromocriptine dan pergolide yang secara rasmi boleh didapati di Amerika Syarikat..

a) Toksikokinetik perangsang reseptor dopamin (agonis):

- Interaksi dadah. Natrium bikarbonat melumpuhkan kedua-dua dopamin dan dobutamine. Mencuci kapal dengan teliti untuk infus intravena membantu mengelakkan masalah ini. Pengenalan beta-blocker baru-baru ini mengurangkan keberkesanan dopamin.

- Kehamilan. Tidak ada agen yang disenaraikan dalam jadual di bawah yang disyorkan semasa kehamilan kecuali jika ada kemungkinan untuk menjamin bahawa manfaat yang berpotensi melebihi risiko pada janin..

b) Gambaran klinikal keracunan oleh perangsang reseptor dopamin:

- Hipovolemia. Hipovolemia mungkin salah satu penyebab utama pengeluaran jantung rendah. Penggunaan diuretik secara intensif berpotensi menjadi predisposisi keadaan ini. Sebelum menetapkan dopamin, anda perlu menyesuaikan keseimbangan air dalam badan.

- Infarksi miokardium akut. Dopamine mampu merangsang kontraktilasi miokardium dan dengan itu meningkatkan penggunaan oksigennya. Ini, pada gilirannya, mengancam untuk memperluas kawasan infark.

- Gunakan untuk kecacatan injap jantung. Pada pesakit yang mengalami malformasi yang teruk pada injap paru atau aorta, rangsangan dopamin terhadap kontraktilitas jantung boleh menghalang perjalanan darah melalui mereka..

- Transudasi dopamin. Ekstravasasi dopamin dari saluran darah ke tisu sekitarnya penuh dengan nekrosis dan penolakan laman nekrotik. Infusi biasanya dilakukan di bahagian tengah atau urat besar yang lain. Sekiranya transudasi berlaku, dalam masa 12 jam sejak awal, phentolamine (Regitin) harus disuntik secara subkutan ke kawasan yang terjejas.

- Penyakit vaskular oklusif. Adalah perlu untuk memantau perubahan warna kulit, kepekaan dan suhu anggota badan dengan berhati-hati. Infusi harus dikurangkan atau dihentikan seperti yang ditunjukkan.

- Pheochromocytoma. Dopamine dikontraindikasikan pada pesakit dengan pheochromocytoma yang didiagnosis atau disyaki kerana kemungkinan perkembangan hipertensi yang teruk..

- Besi dan Dopamin D2-reseptor. Besi memodulasi kerja reseptor D2 dan merupakan bahagian yang tidak terpisahkan dari mereka. Tahap serumnya yang rendah, yang membawa kepada hipofungsi reseptor D2, dipenuhi dengan peningkatan risiko akathisia pada pesakit yang mengambil antipsikotik.

- Agonis reseptor dopamin dalam parkinsonisme. Bromocriptine (Parlodel), lysergide dan pergolide (Reppach) adalah agonis dopaminergik yang berasal dari ergot. Mereka cepat diserap di saluran pencernaan dan dimetabolisme secara signifikan oleh hati..

Waktu paruh plasma adalah 7 untuk bromocriptine, 2 untuk lysergide, dan lebih dari 7 jam untuk pergolide. Ketiga-tiga zat merangsang reseptor D2, dan pergolide juga bertindak pada reseptor D1. Kepentingan klinikal perbezaan ini tidak jelas. Ketiga-tiga ubat boleh menyebabkan kekeliruan, halusinasi, paranoia, loya dan muntah. Sebagai tambahan, alkaloid ergot ini boleh menyebabkan iskemia periferal..

Bromocriptine dalam kes yang jarang berlaku menyebabkan fibrosis pleura, paru, atau retroperitoneal. Kesan yang serupa mungkin berlaku semasa menggunakan dos tinggi dan alkaloid ergot lain. Kesemua 3 bahan yang disebut juga menyebabkan hipotensi postural..

- Penyakit pleura dan paru-paru. Penyakit pleura dan paru (PPS) boleh berlaku dengan rawatan dengan bromocriptine, mesulergin, lisuride, dan cabergoline; mereka semua adalah agonis dopamin. Alkaloid ergot lain dengan struktur molekul yang serupa: metisergide, ergotamine, dan bromocriptine - dikaitkan dengan perkembangan kedua-dua PLL dan fibrosis retroperitoneal.

Semua bahan ini adalah sebatian tetrasiklik. Sebilangan besar pesakit yang mengembangkan PBS semasa terapi bromokriptin menerima dos tinggi (> 20 mg) untuk jangka masa yang panjang (> 6 bulan). Gejala PCB yang biasa termasuk sesak nafas, sakit pleuritik, dan batuk yang tidak produktif.

Agonis dopamin. Aspek penggunaan baru untuk penyakit Parkinson.

Selama dekad yang lalu, pengembangan aktif ubat baru telah dilakukan yang akan memberikan kesan dopaminergik yang stabil. Hasilnya, konsep rangsangan dopaminergik berterusan dilahirkan. Hari ini telah diketahui bahawa walaupun ubat dopaminergik bertindak cepat menyebabkan dyskinesias yang teruk, pemberian ubat dengan jangka masa yang lebih lama dalam dos berkesan yang serupa jarang disertai dengan dyskinesias atau bahkan menghilangkan komplikasi rawatan ini sama sekali. Penyelidikan sedang dijalankan, yang tujuannya adalah untuk menentukan seberapa stabil tahap dopamin plasma dapat digunakan secara efektif untuk mendapatkan manfaat klinikal yang sebenarnya. Dalam hal ini, bentuk dos baru agonis dopamin dengan pelepasan bahan aktif yang diubah suai perlu mendapat perhatian khusus..

Sebagai tambahan kepada gejala motor, yang lain yang tidak berkaitan dengan fungsi motor mempunyai kesan yang lebih kecil, dan mungkin lebih besar pada kualiti hidup pesakit dengan PD. Gejala bukan motor yang disebut ini mendominasi gambaran klinikal pada pesakit dengan tahap PD tahap lanjut dan memberikan sumbangan yang signifikan terhadap keparahan kecacatan, kualiti terjejas dan penurunan jangka hayat pesakit. Walaupun begitu, gejala PD bukan motor sering tidak dikenali dan, oleh itu, tidak diselaraskan dengan betul. Rawatan gejala tersebut harus menyeluruh dan dilakukan pada semua peringkat PD. Harapan tinggi diberikan pada bentuk dos agonis dopamin pelepasan yang diubah, yang dapat mengurangkan turun naik motor dan risiko dyskinesias.

Untuk masa yang lama, rawatan PD terdiri terutamanya dalam memperbaiki manifestasi motor penyakit ini. Ubat-ubatan moden levodopa dan agonis dopamin selama bertahun-tahun dapat memberikan pembetulan gejala yang mencukupi pada kebanyakan pesakit. Walau bagaimanapun, hari ini telah terbukti bahawa pengurusan pesakit PD yang berjaya adalah mustahil tanpa pembetulan gejala bukan motor yang betul. Diagnosis tepat mereka sering sukar kerana pengenaan gejala organik dan bukan motor PD. Sebagai contoh, pesakit PD dengan tahap aktiviti fizikal yang rendah, kemiskinan emosi, dan disfungsi seksual dapat dengan mudah didiagnosis dengan kemurungan, walaupun gejala ini adalah manifestasi penyakit neurologi, bukan gangguan mental..

Kira-kira separuh daripada semua pesakit dengan PD mengalami kemurungan. Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa gejala ini adalah akibat PD dan tidak dikaitkan dengan reaksi emosi terhadap penurunan fungsi motor. Perlu ditekankan bahawa kemurungan pada pesakit dengan PD boleh menjadi sama parahnya pada pesakit psikiatri primer, tetapi berbeza secara kualitatif. Satu kajian baru-baru ini membandingkan pesakit neurologi yang sihat dengan kemurungan dan pesakit PD dengan kemurungan.
Hasilnya, didapati bahawa dalam kumpulan BP, gejala seperti kesedihan, kehilangan kemampuan untuk menikmati hidup, rasa bersalah dan penurunan daya hidup kurang jelas.

Juga menarik untuk diperhatikan corak berikut: 70% pesakit dengan PD dan kemurungan yang sudah ada kemudiannya mengalami gangguan kecemasan, dan 90% pesakit dengan PD dan gangguan kecemasan yang sudah ada kemudiannya mengalami kemurungan.

Sebagai tambahan kepada kemurungan, kualiti hidup pesakit dengan PD terjejas dengan ketara oleh gangguan kognitif. Ini termasuk masa reaksi yang perlahan, disfungsi eksekutif, kehilangan ingatan, dan demensia. Yang terakhir berkembang pada 20-40% dari semua pesakit dengan PD, sementara pertama ada pemikiran yang lambat, kemudian kesulitan dengan pemikiran abstrak, ingatan dan kawalan tingkah laku.

Walaupun terdapat kelaziman yang ketara, gejala bukan motor tidak dikenali semasa 50% perundingan neurologi. Dalam kajian oleh Shulman et al. pesakit dengan PD pertama kali diminta mengisi serangkaian kuesioner untuk mendiagnosis kegelisahan, kemurungan, dan gangguan lain, setelah itu mereka dirujuk untuk berunding dengan pakar neurologi.


Ternyata masalahnya
• dengan kemurungan mempunyai 44%,
• gangguan kecemasan pada 39%
• gangguan tidur pada 43% pesakit

Ketepatan diagnosis keadaan ini oleh pakar neurologi yang hadir sangat rendah:
• 21% untuk kemurungan,
• 19% untuk gangguan kecemasan
• 39% untuk gangguan tidur.

(.) Berkat adanya rawatan baru, jangka hayat dan usia rata-rata pesakit dengan PD meningkat. Oleh itu, pemeriksaan untuk gejala PD bukan motor harus menjadi sebahagian daripada pengurusan klinikal rutin patologi ini..

Oleh kerana kemurungan pada PD adalah berbeza, pendekatan standard untuk rawatannya tidak selalu berkesan. Dalam hal ini, penggunaan agonis dopamin, khususnya pramipexole, menjanjikan..

Dalam kajian klinikal, didapati bahawa pramipexole tidak hanya memperbaiki gejala motor PD, tetapi juga menunjukkan kesan antidepresan yang ketara. Walau bagaimanapun, pesakit dengan komplikasi motorik mengikuti kajian ini, sehingga pengurangan gejala kemurungan dapat menunjukkan peningkatan dalam gejala motor yang sedang dirawat. Untuk lebih memahami masalah ini, kami menjalankan kajian secara rawak di mana kami mengkaji kesan pramipexole agonis dopamin dan sertralin antidepresan serotonergik pada pesakit dengan PD tanpa komplikasi motorik. Di tujuh pusat klinik di Itali, 76 pesakit luar dengan PD dan kemurungan utama, tetapi tanpa sejarah turun naik motor dan dyskinesias, menerima pramipexole 1.5-4.5 mg / hari atau sertraline 50 mg / hari. Selepas 12 minggu rawatan, Skor Penilaian Depresi Hamilton (HAM-D) bertambah baik di kedua-dua kumpulan, tetapi terdapat lebih banyak pesakit dalam kumpulan pramipexole yang menghentikan kemurungan sepenuhnya (60,5 berbanding 27,3% pada kumpulan sertraline; p = 0.006).
Pramipexole ditoleransi dengan baik - tidak ada seorang pun pesakit yang mengganggu rawatan dengan ubat ini, sementara dalam kumpulan sertraline terdapat 14.7% pesakit tersebut. Walaupun tidak ada komplikasi motor pada pesakit, peningkatan yang signifikan dalam skor motor pada skala UPDRS terjadi pada kumpulan pesakit yang dirawat dengan pramipexole. Oleh itu, kajian ini menunjukkan bahawa pada pesakit dengan PD, pramipexole adalah alternatif yang bermanfaat untuk antidepresan.

PD adalah penyakit progresif kronik, dan pada peringkat kemudian, rawatan motorik dan manifestasi PD yang lain menjadi lebih kompleks. Dalam kes ini, pelantikan awal agonis dopamin memungkinkan bukan sahaja untuk melambatkan perkembangan turun naik motor dan lekodopa yang disebabkan oleh levodopa, tetapi juga untuk mengurangkan kekerapan kelesuan pagi dan gejala bukan motor yang berkaitan. Dalam hal ini, bentuk dos agonis dopamin dengan pelepasan zat aktif secara berterusan dapat memberikan tahap rawatan perubatan kualitatif baru bagi pesakit PD. Kelebihan jelas ubat-ubatan tersebut adalah kepekatan dopamin plasma yang lebih stabil sepanjang hari, rejimen dos sederhana dan, dengan itu, kepatuhan pesakit terhadap rawatan yang tinggi.

Agonis dopamin adalah sebatian yang mengaktifkan reseptor dopamin, sehingga meniru kesan neurotransmitter dopamin. Ubat ini digunakan untuk mengubati penyakit Parkinson, beberapa tumor pituitari (prolaktinoma), dan sindrom kaki gelisah. Untuk masa yang lama, satu-satunya agonis dopamin yang aktif ketika diambil secara oral adalah cabergoline. Namun, baru-baru ini ada laporan bahwa pada pasien dengan PD, cabergoline dapat menyebabkan regurgitasi mitral yang teruk, diikuti dengan kejutan kardiogenik, yang menyebabkan kematian. Pada masa ini, yang paling menjanjikan adalah penggunaan bentuk dos baru dengan pelepasan agonis dopamin bukan ergoline yang diubahsuai, seperti ropinirole dan pramipexole.

Secara teori, pentadbiran agonis dopamin dengan jangka hayat penghapusan yang panjang akan mempunyai kelebihan berikut:

• kemudahan pentadbiran - 1 kali sehari, yang meningkatkan kepatuhan pesakit terhadap rawatan

• toleransi meningkat kerana desensitisasi reseptor dopaminergik periferal yang lebih cepat (kesan sampingan yang lebih sedikit dari saluran gastrointestinal), kesan kepekatan puncak yang lebih rendah (mengantuk yang kurang jelas), dan amplitud yang rendah turun naik kepekatan plasma dan, oleh itu, rangsangan denyut nadi reseptor yang lebih rendah (risiko motor yang lebih rendah komplikasi - turun naik dan dyskinesias, serta reaksi buruk psikiatri)

• peningkatan kecekapan, terutamanya pada waktu malam dan pagi.

Sebaliknya, seseorang tidak dapat mengecualikan risiko teoritis bahawa penggunaan ubat-ubatan yang telah lama bertindak boleh menyebabkan desensitisasi berlebihan reseptor dopamin dan, sebagai akibatnya, berkurangnya keberkesanan. Walau bagaimanapun, kajian yang diterbitkan pertama menunjukkan bahawa bentuk dos sedemikian sangat berkesan..

Sistem penyampaian pramipexole yang inovatif telah dibuat sejak sekian lama. Pemilihan pramipexole di antara agonis dopamin lain untuk pengembangan sistem ini disebabkan oleh profil farmakologinya yang unik - ubat ini adalah agonis lengkap dan mempunyai selektiviti yang tinggi kepada keluarga reseptor dopamin jenis kedua (D2).
Sistem penghantaran berfungsi berdasarkan prinsip pam osmotik. Tidak seperti sistem lain yang serupa yang memerlukan bukaan terbentuk untuk pembebasan bahan aktif, sistem penghantaran pramipexole mempunyai membran dengan keliangan terkawal, yang disediakan oleh liang larut dalam air. Apabila bersentuhan dengan air (jika masuk ke dalam perut), eksipien larut, yang membawa kepada pembentukan membran mikropori secara in situ. Selepas ini, air memasuki inti kapsul, melarutkan pramipexole di permukaannya. Tekanan osmotik yang stabil dibuat di dalam sistem, mendorong larutan bahan aktif keluar melalui mikropori. Kadar penghantaran pramipexole terutamanya dikendalikan oleh ukuran lubang. Kadar pelepasan tetap berterusan sehingga pramipexole larut sepenuhnya, dan kemudian, apabila kepekatannya dalam inti berkurang, ia secara beransur-ansur menurun.

Ujian farmakokinetik sistem penyampaian pramipexole baru menunjukkan bahawa ia membolehkan, dengan satu dos sehari, untuk mengekalkan kepekatan terapeutik zat aktif yang stabil dalam plasma, tanpa mengira pengambilan makanan.

CF bermaksud untuk merawat penyakit pada obstetrik dan ginekologi. Agonis reseptor dopamin

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Farmakokinetik

Tempatkan terapi

Kesan sampingan dan amaran

Kontraindikasi

Iskemia otak - kekurangan (hipoksia) atau penghentian lengkap (anoxia) bekalan oksigen ke otak. Kerosakan otak hipoksia-iskemia pada bayi baru lahir adalah salah satu masalah mendesak neurologi perinatal.

Polip endometrium (PE) - bentuk nodular jinak yang naik di atas permukaan endometrium, yang terdiri daripada kelenjar dan stroma endometrium. Yang terakhir, sebagai peraturan, mengandung perubahan berserat fokus dan saluran darah berdinding tebal.

Hiperplasia endometrium (GE) - percambahan endometrium nonfisiologi, disertai dengan penyusunan semula struktur kelenjar dan pada tahap yang lebih rendah komponen stromal endometrium.

Jangkitan HIV - jangkitan antroponotik yang dicirikan oleh kerosakan progresif pada sistem kekebalan tubuh, yang membawa kepada perkembangan sindrom imunodefisiensi (AIDS) dan kematian akibat penyakit sekunder.

Sejarah kajian mengenai gestagens berasal dari akhir abad ke-19, ketika terbukti bahawa corpus luteum menekan ovulasi, dan gestagens mulai digunakan pada awal abad ke-20, setelah progestogen semula jadi, progesteron, diasingkan pada tahun 1934. Pada awal 50-an. progestogen sintetik diperoleh (dalam.

Exocervicitis adalah penyakit berjangkit dan radang pada bahagian faraj serviks. Endocervicitis - penyakit berjangkit dan keradangan membran mukus saluran serviks serviks.

Kanser ovari menyumbang 4-6% daripada semua tumor ganas pada wanita, menduduki tempat ke-7 secara frekuensi di antara semua penyakit onkologi dan tempat ke-3 di kalangan onkoginekologi.

Dopamin

Teori dopaminergik mengenai patogenesis skizofrenia telah popular sepanjang suku terakhir abad kedua puluh. Tampaknya penting untuk mengenali pembaca dengan ketentuan utama doktrin moden mengenai dopamin.

Dopamine bukan sahaja merupakan pendahulu norepinefrin, tetapi juga bertindak sebagai pemancar. Penyetempatan dopamin dalam sistem saraf berbeza dengan penyetempatan katekolamin lain: norepinefrin dan adrenalin.

Rangkaian reseptor sensitif terhadap dopamin terdapat dalam banyak struktur sistem saraf pusat.

Seluruh kawasan median ketinggian yang luas ditempati oleh terminal dopaminergik, dan hanya beberapa sel saraf terminal di kawasan ini yang sensitif terhadap norepinefrin.

A.Untuk menetapkan rawatan yang betul untuk skizofrenia, perlu dilakukan diagnosis komprehensifnya

Neuron sensitif dopamin terutamanya tertumpu pada struktur berikut: substantia nigra, casing ventral, striatum, mentol penciuman, hipotalamus (nukleus arcuate), di sekitar ventrikel medulla oblongata (rantau periventrikular) dan retina.

Akson neuron sensitif dopamin diproyeksikan ke dalam korteks frontal (penghentian reseptor sensitif dopamin dalam korteks serebrum agak jarang berlaku), sistem limbik, neostriatum, peningkatan median.

Ganglia basal terdiri daripada inti dan shell caudate (neostriatum), bahagian dalam dan luar bola pucat, bahagian retikular dan padat dari substantia nigra dan inti subthalamic.

Neostriatum dianggap sebagai bahagian utama dari ganglia basal, menerima maklumat dari seluruh korteks sesuai dengan unjuran somatotop, dan juga dari inti intalaminar thalamus. Maklumat berasal dari ganglia basal melalui segmen dalaman dunia pucat dan zat hitam retikular, melalui inti thalamus (anteroventral dan ventrolateral), yang diproyeksikan ke korteks premotor, zon motor tambahan dan korteks prefrontal. Proyeksi juga meluas ke saraf tunjang, terutama nukleus pedunculopontine, yang mengambil bagian dalam tindakan lokomotor, dan juga tuberkel atas dari segi empat yang terlibat dalam pengaturan pergerakan mata. Ganglia basal membentuk beberapa lingkaran rangkaian saraf. Dalam bulatan striianigrostriary, pautan terakhir adalah dopaminergik. Neostriatum terdiri daripada jalur dan striosom yang mengandungi sejumlah kecil asetilkolinesterase (Ace).

Sebilangan besar reseptor dopamin postynaptic, seperti yang dinyatakan di atas, tertumpu di striatum, di kawasan bola pucat dan inti caudate. Serat sel substansia nigra mendekati neuron nukleus ini, sementara akson bola pucat dan inti caudate bergerak ke arah yang berlawanan, membentuk sistem nigrostriatal, yang memainkan peranan penting dalam pengaturan reaksi mental dan motorik.

Dopamine disimpan dalam vesikel sinaps yang besar. Setelah dikeluarkan (eksositosis) ke celah sinaptik, ia berinteraksi dengan pelbagai jenis reseptor. Kemudian ia tidak aktif di ruang ekstraselular atau di sel glia dan, seperti katekolamin lain, dimusnahkan oleh dua enzim - monoamine oxidase (MAO) dan catechol-o-methyltransferase (COMT). Dua jenis monoamyoxidases (MAO-A dan MAO-B) dijelaskan..

Tidak seperti striatum, korteks prefrontal tidak mempunyai pembawa, dopamin, yang terakhir adalah sebatian protein yang melakukan pengambilan semula. Di samping itu, dalam struktur mereka menyerupai sebatian protein yang mewakili reseptor serotonin. Protein pengambilan semula dapat disekat, seperti dalam hal perencat pengambilan serotonin, atau tidak hadir sama sekali, seperti halnya skizofrenia pada korteks prefrontal. Dalam semua kes ini, enzim (COMT) yang memecah neurotransmitter mula memainkan peranan yang sangat penting. Oleh itu, kesan COMT terhadap aktiviti dopamin dalam korteks prefrontal tidak perlu diragui..

Hasil kajian haiwan menunjukkan bahawa COMT terlibat dalam pembelahan lebih dari 60% dopamin yang terletak di korteks prefrontal. Kami menekankan bahawa dopamin korteks prefrontal terlibat dalam proses kognitif. Peningkatan aktiviti dopamin di korteks prefrontal, menurut kajian yang dilakukan pada pesakit dengan penyakit Parkinson, meningkatkan fungsi kognitif. Ternyata dopamin membolehkan anda menumpukan sebahagian besar tenaga di kawasan otak yang terlibat dalam memproses maklumat. Penularan dopamin terganggu menyebabkan kekurangan perhatian.

MAO-B mendominasi neuron katekolaminergik dan aksonnya. Sebahagian dari neurotransmitter yang utuh melalui penangkapan oleh sistem pengangkutan khas dipindahkan kembali ke hujung reseptor (metabolisme intra-neuron) dan dapat digunakan kembali.

Reseptor sensitif dopamin adalah reseptor metabotropik perlahan. Rantai polipeptida yang panjang melintasi membran sebanyak tujuh kali, terminal N-glikosilasi menghadap ruang ekstraselular, dan terminal-C terletak di sitoplasma. Reseptor dopamin melalui protein G-konjugat menjadi adenylate cyclase.

Reseptor dopamin dapat dilokalisasikan baik pasca dan presynaptik, khususnya pada ujung saraf noradrenergik dan dopaminergik, sehingga dapat mengawal pembebasan mediator. Oleh itu, sebagai contoh, reseptor presinaptik jenis D3, dapat mengatur pembebasan dopamin.

Terdapat empat saluran dopaminergik menaik:

  1. Nigrostriatal
  2. Mesolimbik
  3. Mesokortikal
  4. Tuberoinfundibular

Jalur nigrostriatal pertama bermula dari neuron substantia nigra (substantia nigra), nukleus A9 (bergantung pada lokalisasi rostrocaudal, neuron catecholamine dikelaskan dari A1 hingga A15). Akson neuron yang terletak di substantia nigra memanjang ke bahagian punggung badan striatum (corpus striatum). Jalur nigrostriatal berkaitan dengan pengaturan (koordinasi) fungsi motor (sensorimotor) tubuh, integrasi kognitif, pembentukan tindakan stereotaip dan permulaan tindakan motorik, dan sekatan penyebaran dopamin dalam saluran ini oleh neuroleptik ditunjukkan oleh gejala parkinsonisme.

Laluan Nigrostriatal

  • Integrasi kognitif
  • Tindakan stereotaip
  • Koordinasi Sensorimotor
  • Permulaan tindakan motor

Jalur dopaminergik kedua - mesolimbik - terbentuk dari neuron medan ventral tayar (A10) dan menuju ke struktur kawasan limbik: inti nukleus, mentol penciuman, amandel, korteks periformal.

Ketiga - mesokortikal juga bermula dari A10, tetapi menuju ke korteks prefrontal.

Menurut satu hipotesis patogenesis skizofrenia, permulaan penyakit ini disebabkan oleh penurunan aktiviti sistem mesokortikal dopaminergik, sementara gejala psikosis produktif timbul sehubungan dengan peningkatan aktiviti sistem mesolimbik dopaminergik (mungkin kortikolimbik)

Saluran mesokortikal

Laluan tuberoinfundibular keempat bergerak dari inti tayar ke hipotalamus.

Jadual 10 merangkum peranan saluran dopaminergik dalam patogenesis beberapa gejala klinikal skizofrenia.

Jadual 10. Peranan saluran dopaminergik dalam patogenesis gejala skizofrenia

Adalah Penting Untuk Menyedari Vaskulitis